The P42 peptide and Peptide-based therapies for Huntington’s disease_FR

30 Oct 2017

Résumé

La maladie de Huntington est un désordre neurodégénératif héréditaire progressif, caractérisé par des mouvements involontaires, des problèmes de comportement et un déclin cognitif. La maladie se déclenche en général entre 30 et 50 ans. Cette maladie rare affecte 1,3 personnes sur 10 000 en Europe. Elle est causée par une extention d’une répétition de nucléotides CAG dans le premier exon du gène Huntingtine (HTT). Ceci conduit à la production d’une protéine Huntingtine (HTT-polyQ) contenant dans sa partie N-terminale une séquence anomalement longue (polyQ >35 éléments) de l’acide aminé glutamine (Gln dans le code à trois lettres, ou Q dans le code à une lettre). Les séquences polyQ de la HTT s’associent par former des agrégats dans le cytoplasme et le noyau des cellules et entraînent une destruction des cellules neurales. Actuellement, les traitements contre cette maladie sont purement symptomatiques et n’en soignent que les conséquences. En dépit du fait que diverses thérapies soient en cours de mise au point, pour le moment il n’existe aucun médicament capable de stopper la progression de la maladie, soit en ralentissant son évolution, soit en en diminuant la progression. L’utilisation de peptides interagissant avec la séquence polyQ ou avec la protéine HTT pour empêcher la formation des agrégats est une idée fascinante car d’une part cette stratégie cible une étape précoce de la maladie et d’autre part elle ne devrait pas présenter de toxicité. De fait, divers peptides ont déjà été utilisés et ont permis un ralentissement de la progression des symptômes dans des modèles expérimentaux de la maladie. Cette revue se focalise essentiellement sur les derniers développements de la stratégie peptidique. En particulier, nous présentons des résultats sur un peptide de 23 acides aminés, P42, qui constitue une partie de la protéine HTT. Ce peptide agit en bloquant le processus d’agrégation des molécules anormales (polyQ) de la HTT et prévient ainsi la mise en place des manifestations physiologiques de la maladie et en améliore les symptômes. De plus, comme P42 est une partie de la HTT, il se peut que certaines de ses propriétés thérapeutiques soient liées à son action physiologique propre en tant que domaine fonctionnel de la protéine HTT.