Maladie de Huntington

La maladie de Huntington est une maladie génétique neurodégénérative progressive fatale

autosomique, dominante, caractérisée par une incapacité motrice progressive (mouvements anormaux, incontrôlés et involontaires, chorée, dystonie), des troubles psychiatriques (troubles de l’humeur et dépression) et un déclin des capacités cognitives (troubles de la mémoire, de la conversation et de la prise de décision). Le striatum est la partie du cerveau principalement affectée par la maladie. Dans la population Caucasienne Européenne, Nord-Américaine et Australienne la prévalence de la maladie est de 5,7/100000. Le gène responsable est HTT, situé sur le chromosome 4 (4p16.3) et codant pour la protéine Huntingtine (HTT). Dans sa forme mutée, la Huntingtine et ses fragments s’accumulent dans le cytoplasme et le noyau des cellules neurales entraînant ainsi des perturbations multiples qui conduisent à la progression de la maladie.
Il n’existe à l’heure actuelle aucun traitement de cette maladie.

MEDESIS PHARMA développe trois futurs médicaments pour traiter la Maladie de Huntington

NanoLithium

Pour prévenir et traiter les troubles psychiatriques (troubles de l’humeur et dépression) et un déclin des capacités cognitives (troubles de la mémoire, de la conversation et de la prise de décision)

Les études précliniques réalisées à l’Université Columbia à Vancouver (publication de l’équipe du Professeur Michael Hayden ) ont montré sur un modèle transgénique YAC128 une amélioration nette des performances motrices et du comportement

Pouladi MA, Brillaud E, Xie Y, Conforti P, Graham RK, Ehrnhoefer DE, Franciosi S, Zhang W, Poucheret P, Compte E, Maurel JC, Zuccato C, Cattaneo E, Néri C, Hayden MR.; NP03, a novel low-dose lithium formulation, is neuroprotective in the YAC128 mouse model of Huntington disease – Neurobiol. Dis. 2012 Dec;48(3):282-9.

 Le produit possède une désignation Orphan Drug auprès de l’EMA et de la FDA

NanosiRNA HD

Pour inhiber l’expression du gène muté responsable de la maladie, avec un ARN interférent formulé dans Aonys®.

Il est ainsi possible de cibler spécifiquement les ARNm mutants avec un ARNi allèle-spécifique dirigé contre les SNP.

La technologie de drug delivery développée par MEDESIS PHARMA permet d’administrer par voie buccale des siRNA non modifiés en les transportant dans des lipoprotéines HDL qui se structurent à la traversée de la muqueuse buccale, et de les délivrer intacts dans toutes les cellules, en particulier dans les neurones et les astrocytes avec un passage de la Barrière Hémato Encéphalique.
Le plan de développement a été validé par l’EMA (Agence Européenne du médicament) en mai 2021.

NanoPEP42

Pour empêcher la mort neuronale en bloquant l’agrégation de la huntingtine mutée intracellulaire avec un peptide isolé dans la Huntingtine et formulé dans Aonys®

Le peptide P42 a été identifié dans l’équipe de Florence Maschat (CNRS, Institut de Génomique Fonctionnelle Montpellier)
P42, un peptide 23aa isolé de Htt endogène dans une région riche en sites protéolytiques qui joue un rôle critique dans le processus de pathogenèse. Nous avons montré qu’il empêchait les phénotypes pathologiques induits par mHtt. La neuroprotection induite par P42 a d’abord été démontrée à l’aide d’un modèle de Drosophile de HD sur l’agrégation mHtt, sur différents phénotypes neuronaux induits par polyQ-hHtt, y compris la dégénérescence oculaire ou l’altération du trafic axonal vésiculaire, et sur des comportements physiologiques tels que la locomotion larvaire et la survie des adultes.
Le potentiel thérapeutique de P42 a ensuite été confirmé dans un modèle murin de la maladie, la souris R6/2, en utilisant la microémulsion Aonys® permettant une administration non invasive par muqueuse buccale/rectale, P42 a été efficacement délivrée dans le cerveau et a ciblé la plupart des cellules, y compris les neurones striataux. Il a permis une nette amélioration des troubles comportementaux associés à la MH tels que la saisie des pieds, la latence de chute, le test du rotarod et le poids corporel, ainsi que plusieurs marqueurs histologiques de la MH sur des coupes cérébrales tels que l’agrégation, l’astrogliose ou l’élargissement des zones ventriculaires.
Plus récemment, nous avons rapporté le mécanisme d’action de P42 sur la voie BDNF/TrkB chez les souris R6/2. L’expression du BDNF est fortement réduite chez les souris R6/2 HD. Ce BDNF réduit influence largement le déficit striatal associé à une déficience motrice et à la neuropathologie de la MH.

– Arribat Y, Talmat-Amar Y, Paucard A, Lesport P, Bonneaud N, Bauer C, Bec N, Parmentier ML, Benigno L, Larroque C, Maurel P, Maschat F. – Systemic delivery of P42 peptide: a new weapon to fight Huntington’s disease – Acta Neuropathol. Commun. 2014 Aug 5;2:86
– Marelli C and Maschat F. – The P42 peptide and Peptide-based therapies for Huntington’s disease Orphanet Journal of Rare Diseases (2016) 11:24

Le développement préclinique est en cours.
Une étude clinique de phase 1 / 2 devrait débuter au cours de l’année 2023.
Le produit possède une désignation Orphan Drug auprès de l’EMA et de la FDA