Traitement personnalisé des cancers

L’ARN Interférence dans le traitement des tumeurs résistantes

Qu’est-ce qu’une “tumeur résistante” ?
C’est une tumeur qui est déjà en cours de traitement (éventuellement avec une régression significative) par divers agents anticancéreux et au sein de laquelle apparaissent, à un certain moment, des cellules ayant acquis des propriétés nouvelles (le plus souvent du fait de mutations dans certains gènes) leur permettant de “résister” à l’effet des agents anticancéreux.

Ce phénomène de résistance est donc un problème majeur. Il est rencontré dans divers cancers notamment les cancers du sein, les cancers colorectaux et les cancers du cerveau. La combinaison de plusieurs approches thérapeutiques, radiothérapie et chimiothérapie est l’option majoritairement utilisée à l’heure actuelle. Les mécanismes par lesquels les cellules tumorales acquièrent un phénotype de résistance sont nombreux et variés. On peut en citer quelques-uns ici, sans que cette liste soit exhaustive: surexpression des gènes codants pour des enzymes du métabolisme des xénobiotiques, des transporteurs d’efflux, des protéines de réparation de l’ADN ou du contrôle de l’apoptose.

L’ARN interférence (ARNi) représente une nouvelle perspective dans le traitement des tumeurs résistantes. De fait, l’utilisation des ARN interférents (siRNA) a déjà démontré son efficacité en préclinique dans le traitement de tumeurs résistantes aux agents de chimiothérapie. Ces siRNA sont synthétisés dans le but de cibler spécifiquement le ou les gènes responsables du phénomène de la résistance des tumeurs considérées. D’où le côté “personnalisé” du traitement car toutes les cellules tumorales résistantes n’utilisent pas les mêmes mécanismes moléculaires conduisant à cette résistance.

Cependant, cette stratégie se heurte à de nombreux problèmes pour la délivrance pharmacologique de ces siRNAs dans les cellules à traiter: i) dégradation des siRNA par les nucléases du sang; ii) élimination rénale des siRNA; iii) réponse immunologique innée; iv) efficacité du ciblage du tissus et des cellules à traiter; v) efficacité d’interaction avec la machinerie cellulaire impliquée dans l’action des siRNA (le complexe RISK).
Des résultats récents publiés (voir l’article ici: Lehmann et al. 2014) ou en cours de publication (Champagne et al.) ont montré que des siRNA administrés dans nos microémulsions Aonys® pouvaient être efficacement délivrés dans le cerveau et dans des cellules tumorales sur des modèles animaux.

Le but de ce projet est donc d’utiliser notre technologie Aonys® pour développer de nouveaux siRNA permettant de cibler des tumeurs résistantes dans les cancers du sein, le cancer colorectal et les cancers du cerveau.

Cancers du sein

Ce cancer est la cause principale de décès chez la femme dans les pays industrialisés en particulier du fait de la résistance des tumeurs aux thérapies oncologiques. Pour les patientes à un stade précoce de leur cancer et dont la tumeur est (ou devient) résistante à la chimiothérapie, le pronostic est sombre. En revanche, à un stade avancé de leur cancer les femmes vont survivre aussi longtemps que la tumeur répondra à la chimiothérapie.

La forme la plus agressive du cancer du sein est la tumeur “triple négative”, c’est à dire celle dont les cellules n’expriment ni le récepteur des œstrogènes, ni celui de la progestérone ni celui du facteur de croissance EGF (HER2). Ces tumeurs ne sont plus sensibles aux thérapies oncologiques ciblées, et la chimiothérapie cytostatique devient la seule option avec un risque de progression rapide associé au phénomène de résistance.

Cancer colorectal

Le cancer colorectal est un des plus communs et reste la troisième cause de tumeurs mortelles dans les pays industrialisés. Entre 40 et 50% des malades atteints de ces cancers développent des métastases consécutivement à la résection chirurgicale de la tumeur primaire. Le caractère invasif des cellules tumorales métastatiques ainsi que leur résistance aux agents anti tumoraux sont à l’origine des échecs dans les traitements et de la mort des patients. L’utilisation de cette nouvelle stratégie d’ARN interférents dans le traitement de ces cancers représente donc une priorité.

Les Glioblastomes

Le glioblastome multiple est la forme la plus commune et agressive des tumeurs cérébrales primaires chez l’adulte. La survie moyenne est de 14,6 mois et moins de 10% des malades survivent au-delà de 5 ans. Les thérapies actuelles incluent la résection chirurgicale, la radiothérapie et la chimiothérapie (temozolomide). Cependant, en dépit des avancées considérables réalisées ces dernières années, le pronostic de cette maladie ne s’est pas amélioré, notamment du fait du phénomène de résistance de ces tumeurs.

C’est dans l’objectif de trouver des solutions thérapeutiques personnalisées dans le traitement des tumeurs résistantes que Medesis Pharma Inc. Canada a réuni un consortium incluant les équipes suivantes :
– Dr Gerald Batist, Lady Davis Institute, McGill University, Montreal
– Dr Mark Basik, Lady Davis Institute, McGill University, Montreal
– Dr Sylvie Mader, Institute for Research in Immunology and Cancer, University of Montreal
– Dr Stefano Stifani, Dept. of Neurology and Neurosurgery, McGill University

Ces équipes ont construit des banques de tumeurs (sein, colorectal et glioblastome) et établi leur profil génétique moléculaire par identification des gènes impliqués dans le phénotype de résistance. Ces gènes seront sélectivement ciblés par la technique d’ARNi utilisant les microémulsions Aonys® dans des modèles animaux dans lesquels des cellules tumorales résistantes ont été transplantées.

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